Ubiquigent通過調(diào)節(jié)和利用泛素系統(tǒng)來支持并支持針對蛋白質(zhì)降解的藥物發(fā)現(xiàn)。

我們的化學和生物學平臺使我們能夠設(shè)計和開發(fā)新型化合物，作為戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系的一部分。同時，我們還提供對我們平臺和功能的訪問，以評估合作伙伴的化合物。

Ubiquigent –您在泛素化和蛋白質(zhì)降解藥物發(fā)現(xiàn)方面的專業(yè)合作伙伴

在Ubiquigent，我們運用了遍在蛋白系統(tǒng)的專業(yè)知識來開發(fā)一套全面的檢測方法，以支持您的藥物發(fā)現(xiàn)計劃。因此，無論您是對識別或表征去泛素化酶（DUB）酶抑制劑或泛素連接酶的調(diào)節(jié)劑感興趣，還是希望利用泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）來觸發(fā)蛋白質(zhì)的降解-包括跨越先前的“不可負擔的”靶標， –通過PROTAC或分子膠類型方法，我們擁有知識，化驗方法和能力來支持和推進您的藥物發(fā)現(xiàn)計劃的每個步驟。

泛素化在各種細胞過程中的中心作用使負責泛素化和去泛素化的酶成為解決一系列人類疾病的具吸引力的藥物靶標。自從諾貝爾獎因發(fā)現(xiàn)“泛素介導的蛋白質(zhì)降解”和獲得蛋白酶體抑制劑的臨床批準而獲得諾貝爾獎以來，已有十多年的歷史，人們越來越有興趣利用泛素化機制的其他成分作為治療靶標，例如DUB。

選擇性DUB抑制劑的開發(fā)受到以下方面的限制：對DUB生物學的了解不足，難以建立適用于化合物篩選的可靠的生化分析方法，用于評估DUB活性或抑制作用的細胞和體內(nèi)模型的局限性以及各種小分子的多效性DUB抑制劑（Harrigan et al。，2017）。在過去的十年中，泛用型科學家專注于構(gòu)建一套生化和細胞分析方法，以鑒定和表征篩選結(jié)果，消除假陽性，確認細胞靶標參與以及探索分子的作用機理，以期為客戶提供支持藥物發(fā)現(xiàn)計劃。

通過我們的學術(shù)合作伙伴網(wǎng)絡(luò)，在藥物發(fā)現(xiàn)方面的集體經(jīng)驗以及在遍在蛋白系統(tǒng)測定和藥物化學方面的廣泛深入的經(jīng)驗，我們的科學家可以補充您針對疾病的專業(yè)知識，以幫助您確定真正的候選藥物。

向下滾動以探索我們的藥物發(fā)現(xiàn)篩選平臺如何應用于：

• 目標識別和確認
• DUB抑制劑的鑒定和表征
• 目標參與和細胞選擇性分析
• 行動機制研究
• PROTAC和分子膠
• E3連接酶

目標識別和確認

我們的PROTEOME profiler ™和DUB profiler -Cell™多重串聯(lián)質(zhì)譜支持平臺??是功能強大的補充方法，可支持目標識別和驗證目標。

可以通過PROTEOME profiler ™揭示疾病狀態(tài)或其他實驗刺激（例如細胞因子添加或應激條件）引起的蛋白質(zhì)表達和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的變化 服務。由于檢查了細胞或組織的整個蛋白質(zhì)組，因此這是一種*無偏的方法，可用于識別上調(diào)或下調(diào)的目標靶標，包括但不限于泛素途徑。該工作流程非常靈活，可為您選擇的細胞系提供檢查，此外，多路程序可直接比較多個條件。利用等基因系進行的后續(xù)實驗（其中候選DUB（或連接酶）被基因刪除）可以進一步證實這些靶標與疾病的相關(guān)性（以及相關(guān)的途徑調(diào)節(jié)），從而提供可靠的靶標驗證。

該DUB 探查 -細胞™  平臺，專注于細胞或組織中的活動的DUB。使用該測定法，我們可以研究與治療相關(guān)的細胞和組織中單個候選DUBs或整個活性“ DUBome”的活性，或者比較攜帶遺傳定義突變或經(jīng)各種刺激治療的同基因細胞對之間的活性DUBome。與PROTEOME profiler ™平臺一樣，DUB profiler -Cell™  工作流程具有高度的靈活性，可以檢查您選擇的細胞系。

DUB抑制劑的鑒定和表征

Ubiquigent的DUB profiler ™服務已確立為*的平臺，可用于鑒定和表征新型DUB抑制劑，并且已被領(lǐng)導小組采用以支持其藥物發(fā)現(xiàn)計劃。使用DUB profiler ™ 體外平臺可從您的資料庫中快速揭示化學起點，或利用該服務來支持化合物優(yōu)化的Q-SAR藥用化學循環(huán)，從而在我們廣泛的DUB面板中建立效價和選擇性。

我們服務的*賣點之一就是靈活性。我們的大多數(shù)客戶希望使用我們經(jīng)過驗證的標準標準DUB profiler ™，但如果您需要根據(jù)自己的需要量身定制檢測方法，例如調(diào)整預孵育參數(shù)或篩選任意數(shù)量的檢測試劑，我們很樂意與您合作來自我們廣泛研究小組的DUB，其化合物濃度不限。我們還能夠使用相同的分析形式快速確定由初篩產(chǎn)生的任何目標化合物的IC ₅₀值。

我們很高興通過以下任何一種方法對您的化合物進行進一步分析：

• 在正交試驗中確認命中（例如DUB profiler -MALDI™）
• 確定化合物的可逆性，競爭性/非競爭性（包括但不限于使用DUB 加合物 ™分析）
• 消除假陽性氧化還原循環(huán)化合物（REDOX profiler ™）

目標參與和細胞選擇性分析

的DUB 探查 -細胞™測定允許您快速確認測試中相關(guān)的細胞環(huán)境化合物-DUB目標接合，并提供相對于蜂窩EC ₅₀相對于每DUB接合由復合值。因此，它是非常有互補DUB 探查 ™，它是對疾病的上下文高度相關(guān)的附加功能，因為你可以詢問您選擇的細胞系（例如，一個在其中看到一個相關(guān)的表型/功能/治療/ PD該化合物的效果）。

行動機制研究

我們的PROTEOME profiler ™服務中的候選化合物對疾病相關(guān)細胞的治療提供了有關(guān)候選化合物作用機理的寶貴信息。分析是*無偏見且在蛋白質(zhì)組范圍內(nèi)的。時程和劑量反應研究可以與無效的類似物或工具化合物一起有效地納入研究。使用PROTEOME profiler ™  確認細胞中的主要靶標，揭示完整的途徑和蛋白質(zhì)組學改變，并識別潛在的生物標志物，以協(xié)助和加速臨床發(fā)展。

PROTAC和分子膠

靶向蛋白水解的嵌合體（PROTAC）或分子膠的使用是一種新的方式，可以“劫持”泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，從而引發(fā)與疾病有關(guān)的特定靶蛋白的降解，否則這些蛋白可能是化學上難以治療的。PROTAC的關(guān)鍵特征之一是它們的選擇性。但是，例如PROTAC MZ1已經(jīng)證明，關(guān)于選擇性的預測并不總是在細胞中得到證實。因此，任何有針對性的蛋白質(zhì)降解藥物發(fā)現(xiàn)計劃的基本要素（使用PROTAC，分子膠或類似方法）都是能夠通過了解向下和潛在的向上調(diào)節(jié)來證明與疾病相關(guān)的細胞環(huán)境中的選擇性。細胞蛋白質(zhì)組個體成員的數(shù)量。

PROTEOME profiler ™  是一項新服務，可報告響應任何細胞輸入而產(chǎn)生的相對蛋白質(zhì)組豐度變化，并在測試條件范圍內(nèi)提供相對定量。該平臺可用于確定單個 PROTAC /分子膠的選擇性（例如，作為MOA研究的一部分或?qū)υS可機會進行盡職調(diào)查），或為未來的開發(fā)確定不同的PROTAC /分子膠設(shè)計的優(yōu)先級。

即將發(fā)布我們的PROTAC profiler ™ 體外 Q-SAR分析平臺。

E3連接酶

幾位客戶已與Ubiquigent接觸，以利用我們對泛素途徑的知識和化驗開發(fā)專業(yè)知識來開發(fā)新型的泛素系統(tǒng)靶標化驗，以支持其藥物發(fā)現(xiàn)計劃。一如既往，我們可以靈活地滿足客戶的要求；可以在Ubiquigent上針對客戶化合物庫篩選經(jīng)過驗證的測定，或轉(zhuǎn)移至客戶實驗室。作為一個例子，已經(jīng)將IDOL鑒定為阿爾茨海默氏病以及脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)中LDL受體（LDLR）的調(diào)節(jié)和更新的重要目標。我們已經(jīng)開發(fā)了HTS兼容的IDOL  分析方法，用于篩選化合物庫。

泛素系統(tǒng)

泛素級聯(lián)反應在細胞信號傳導中的關(guān)鍵作用，以及對這種途徑中靶標治療潛力的日益驗證，正在引起學術(shù)界和行業(yè)研究人員對該領(lǐng)域的興趣。Ubiquigent正在通過先進的藥物發(fā)現(xiàn)篩選平臺，  研究工具和  化學幫助這一道路，   這使研究人員能夠加深對泛素的基本和潛在生物化學的了解，并加快該領(lǐng)域的藥物發(fā)現(xiàn)。

泛素化與磷酸化一樣，描述了可逆的翻譯后蛋白質(zhì)修飾。泛素化或“泛素化”可控制蛋白質(zhì)底物的命運（就其周轉(zhuǎn)率而言）或其信號傳導功能。這是一個過程，涉及一個稱為泛素的76個氨基酸小蛋白與底物蛋白（也可能是另一個泛素分子）中賴氨酸殘基的ε-氨基共價結(jié)合的過程。這導致底物的單泛素化或多泛素化。后者是泛素鏈附著于底物蛋白的位置。鏈的結(jié)構(gòu)決定了蛋白質(zhì)是否以蛋白酶體或溶酶體依賴性方式調(diào)節(jié)特定的信號級聯(lián)或降解。

泛素化途徑的酶在許多細胞過程中起關(guān)鍵作用，這些過程包括但不限于底物蛋白的靶向蛋白酶體依賴性降解。底物泛素化過程涉及三類酶。 活化酶（E1s），  結(jié)合酶（E2s）  和  連接酶（E3s）。底物蛋白的泛素化取決于這三種酶的順序作用。在依賴于ATP的一步中，E1酶與泛素形成硫酯鍵，然后在E2酶上轉(zhuǎn)移至活性位點半胱氨酸的巰基，形成泛素-硫酯中間體。然后，E3充當銜接子，以結(jié)合底物蛋白和被泛素“加載”的E2。E3促進泛素和底物蛋白之間的異肽鍵形成。

盡管仍然涉及翻譯后修飾，盡管涉及功能蛋白而非功能基團，但泛素化比磷酸化復雜得多。這主要是由于泛素形成各種不同連接類型和復雜性的聚泛素鏈的能力，而且還因為存在與泛素類似的 進一步相關(guān) （Ubl）蛋白（包括SUMO，NEDD8，ISG15和FAT10），盡管遵循類似的特定酶級聯(lián)反應，但對于Ubl修飾的目標底物可能會產(chǎn)生不同的結(jié)果。在進一步的系統(tǒng)復雜性水平上，E3連接酶或底物的修飾可能會改變其修飾底物或修飾自身的能力。例如在E3連接酶的情況下通過NEDDylation（NEDD8是另一個Ubl），或者在E3連接酶和底物的情況下通過磷酸化。

PROTAC和分子膠

泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）是細胞控制受控蛋白質(zhì)更新的主要途徑，它由一系列將泛素鏈綴合至目標蛋白質(zhì)的酶（E1活化酶，E2綴合酶和E3連接酶）組成。多泛素化-以及一系列使泛素鏈解偶聯(lián)的酶（去泛素化酶； DUB）- 詳情請參見此處 。通過UPS與蛋白質(zhì)偶聯(lián)的某些類型的泛素鏈可以指導該蛋白質(zhì)被細胞蛋白酶體復合物降解。

蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）和分子膠為小分子靶向降解目標蛋白質(zhì)（POI）提供了一種方法。一種被描述為可以解決“非藥物”蛋白質(zhì)組的方法。PROTAC和相關(guān)的分子膠粘分子劫持UPS，以實現(xiàn)POI的“按需”降解。

PROTAC是一種異雙功能分子，由與待降解的POI結(jié)合的配體和與E3連接酶或E3連接酶底物結(jié)合適配器結(jié)合的配體組成。這兩個元件通過連接分子連接。POI與E3連接酶復合物結(jié)合形成三元復合物后，如果POI相對于E3連接酶復合物適當定位，則POI可以被多泛素化。然后，POI被蛋白酶體復合物降解。由于PROTAC可以循環(huán)使用以重復此過程，因此PROTAC具有催化作用機制（MOA），因此是“事件驅(qū)動”的。

分子膠是與PROTAC相關(guān)的分子，對E3連接酶或POI的結(jié)合親和力低，但增強了這種蛋白質(zhì)間相互作用，使POI與E3連接酶結(jié)合并隨后發(fā)生多泛素化和POI降解。像PROTAC一樣，分子膠顯示出事件驅(qū)動的催化MOA。

人類DUB超級家族

下面介紹的是一組系統(tǒng)進化樹，它們代表通過比較酶的去泛素化催化結(jié)構(gòu)域的序列同源性而構(gòu)建的去結(jié)合酶（DCE）家族。根據(jù)域（CDD，HHpred，Pfam和SMART）和結(jié)構(gòu)（PDB）數(shù)據(jù)庫的預測，表明了進一步的酶結(jié)構(gòu)。經(jīng)英國利物浦大學轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究所和整合生物學研究所的Michael Clague教授和SylvieUrbé教授許可，展示了這棵樹和傳說。

治療區(qū)域和泛素系統(tǒng)

隨著細胞信號通路和網(wǎng)絡(luò)的揭示，調(diào)節(jié)細胞功能的蛋白質(zhì)修飾的多樣性和復雜性不斷增長。泛素級聯(lián)在細胞信號傳導和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，以及在該途徑中對靶標治療潛力的越來越高的驗證，正在促使人們對以泛素系統(tǒng)為靶標的藥物發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生興趣。

在本節(jié)中，我們試圖根據(jù)它們與關(guān)鍵治療領(lǐng)域的相關(guān)性，開始將泛素系統(tǒng)蛋白組裝成四類。這并非是詳盡無遺的清單，而是重點介紹了各種治療領(lǐng)域中的一些新工作，并且增加了各種泛素系統(tǒng)蛋白的概念的重要性，這些蛋白是潛在的藥物化學和藥物治療新靶標。

腫瘤科

心血管，炎癥和代謝

神經(jīng)和肌肉骨骼

胃腸，肝和腎

心血管，炎癥和代謝

心臟動態(tài)平衡需要有效的蛋白質(zhì)更新，因此蛋白酶體功能受損越來越多地與心臟病有關(guān)。已經(jīng)確定了特定的泛素蛋白酶體和溶酶體降解以及心血管生物學，炎性疾病和代謝性疾病的潛在非降解機制，此外，許多此類細胞途徑已被提議為臨床相關(guān)靶標。例如在循環(huán)低密度脂蛋白的調(diào)節(jié)中。

下面我們列出了一些目標和疾病的關(guān)聯(lián)，重點介紹了各種治療領(lǐng)域的新工作。遍在蛋白系統(tǒng)中還有其他目標可能會被添加到此列表中，以及已經(jīng)引用的目標物的進一步治療應用–為什么不讓我們知道您已經(jīng)看到或正在研究的關(guān)鍵遍在蛋白系統(tǒng)治療學協(xié)會，并幫助我們建立這一目標資源。在這里提交您的建議。

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在心血管組織 ^71中表達的靶標

造血系統(tǒng)
的DUB：A20，  AMSH-LP，CYLD，EIF3H，OTUD5，PRPF8，USP3，USP4，USP7，USP8，USP9Y，USP15，USP20，USP25，USP28，USP33，USP34，USP36，USP39，USPL1 
E3連接酶：CBL，三重奏

心臟
的DUB：OTUB1，OTUD6A，USP13
E3連接酶：  CUL5 / Rnf7，DCNL1，  IDOL，癢，MURF1

造血系統(tǒng)中泛素相關(guān)的靶點  ⁷¹

↓–下調(diào)，↑–過度表達，[] –變異

免疫調(diào)節(jié)
DUB：A20  ⁵⁴，塞尚  ⁶⁴，OTUD5  ⁵²，OTULIN  ⁵⁵，USP4  ³¹，USP20  ⁴¹
E3里加斯：IPAH9.8  ⁶⁹，ITCH  ⁶
泛素結(jié)合蛋白：[ NEMO ] ⁷⁹

類風濕關(guān)節(jié)炎
E3連接酶：Cul1 / Rbx1  ¹⁴

脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)
的DUB：USP8  ⁵⁹
E3連接酶：IDOL  ^1，2，59

心肌病
DUB：USP3，BRCC3 
E3連接酶：MURF1  ²⁵

白血病
DUB：[ A20 ]  ⁵⁵，BAP1  ⁶¹，[BRCC3]，↓ USP1，↑USP11，↑USP13，↑USP46 
E3里加斯：TRIAD  ²³，[ CBL ] ^75，76，  Cul5 / Rnf7  ¹⁰

造血系統(tǒng)癌癥
DUB：[ USP9x ]

腎小球腎炎
DUB：↑  OTUB1  ⁵¹

骨髓瘤
DUB：USP7 ³³
E3連接酶：[ CBL ] ⁷⁴
蛋白酶體（蛋白酶催化位點）^77，78

↓–下調(diào)，↑過表達，[] –變異

胃腸，肝和腎

在腸道，肝臟和腎臟中發(fā)現(xiàn)的各種細胞類型中，很明顯普遍需要適當控制蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。這些組織中發(fā)生的病理學不僅與泛素級聯(lián)反應而且與一般細胞信號轉(zhuǎn)導方面都越來越緊密地聯(lián)系在一起。

這并不是要詳盡列出目標和疾病的關(guān)聯(lián)，而是要重點介紹各種治療領(lǐng)域的新工作。遍在蛋白系統(tǒng)中還有其他目標可能會被添加到此列表中，以及已經(jīng)引用的目標物的進一步治療應用–為什么不讓我們知道您已經(jīng)看到或正在研究的關(guān)鍵遍在蛋白系統(tǒng)治療學協(xié)會，并幫助我們建立這一目標資源。在這里提交您的建議。

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組織類型⁷¹表達的泛素系統(tǒng)靶標 

消化系統(tǒng)
DUB：  AMSH-LP，BRCC3，MPND，USP12，YOD1

肝臟和膽道系統(tǒng)
DUB：塞尚，MPND，OTUB2，USP18，USP26，USP29，USP30，USP31，USP35，USP40，USP43 
E3里加斯：  Cul1 / Rbx1，Cul1 / Skp1 / Rbx1，IDOL，ITCH，RNF8

腎臟系統(tǒng)
DUBs：OTUD3，USP2，USP21，USP45 
E3里加斯：Cul1 / Rbx1，  Cul1 / Skp1 / Rbx1，DCNL1，ITCH

泛素系統(tǒng)靶向胃腸道，肝臟和腎臟疾病  ⁷¹

↓–下調(diào)，↑–過度表達，[] –變異

食道癌
DUB：↑ USP17， ↓ USP46

胃癌
DUBs：↓ AMSH，↑ USP1
E3連接酶：  Cul1 / Skp1 / Rbx1  ⁶⁸

大腸癌
DUB：[ A20 ]，[ Ataxin-3L ]，[塞尚]，[塞尚2]，[USP17]，[MYSM1]，[ OTUD3 ]，[OTUD4]，[ USP2 ]，[USP3]，[ USP4 ] ，[ USP5 ]，[ USP6 ]，[ USP7 ]，[ USP8 ]，[ USP9x ]，[USP9Y]，[USP11]，[USP13]，[USP16]，[USP19]，[ USP21 ]，[ USP25 ]，[ [USP26]，[ USP28 ]，[USP29]，[USP31]，[USP32]，[USP33]，[ USP34 ]，[USP36]，[USP42]，[USP44]，[USP45]，[USP47]，[USP48] ，↓USP49，[USP51]，[USP54]，[USPL1]，[VCPIP1]

大腸癌
DUBs：↑ AMSH-LP，↓塞尚，↑EIF3H，↓MPND，↓ JOSD1，↓ OTUD1，↑ OTUD6B，↑OTUB2，↓ UCHL1，↑ UCHL1  ⁴⁷，↑ UCHL3，↓ USP2，USP9x  ³⁵，↑ USP14  ³⁷，↑USP17，↑USP22，↓USP53，↑USPL1 
E3連接酶：  RNF8  ⁷⁰

肝癌
DUB：[PRPF8]，↑USP14  ³⁶，[ USP25 ]，[USP38]，[USP40] 
E3連接酶：SMURF1  ²⁰

尿路癌
DUBs：[ USP2 ]，[ USP4 ]，[ USP5 ]，[USP26]，[USP48]，[VCPIP1]

腎癌
DUBs：↑ AMSH-LP，[BAP1]  ⁶⁰，↓ UCHL1，↓ USP2，↓ USP5，↑ USP14，↑USP34，↓USP46 
E3里加斯：  Cul3 / Rbx1  ¹³，Cul5 / Rnf7  ¹¹

膀胱癌
DUB：↑ OTUB1，↑ USP4，USP2  ²⁹
E3連接酶：Cul3 / Rbx1  ¹²

腎小球腎炎
DUB：↑ OTUB1  ⁵¹

糖尿病
DUB：OTUB2  ⁵⁰

↓–下調(diào)，↑過表達，[] –變異

神經(jīng)和肌肉骨骼

缺乏或失去對泛素和自噬信號傳導級聯(lián)的充分控制的原因已歸因于神經(jīng)退行性疾病并與之相關(guān)。神經(jīng)元在很大程度上依賴于這些系統(tǒng)的正常運行才能正常運行，從而使脆弱的神經(jīng)元的功能紊亂可能導致蛋白質(zhì)聚集，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激增加和細胞死亡。肌肉更新的調(diào)節(jié)也與泛素系統(tǒng)的控制有關(guān)。

這并不是要詳盡列出目標和疾病的關(guān)聯(lián)，而是要重點介紹各種治療領(lǐng)域新工作。遍在蛋白系統(tǒng)中還有其他目標可能會被添加到此列表中，以及已經(jīng)引用的目標物的進一步治療應用–為什么不讓我們知道您已經(jīng)看到或正在研究的關(guān)鍵遍在蛋白系統(tǒng)治療學協(xié)會，并幫助我們建立這一目標資源。在這里提交您的建議。

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在CNS，PNS和肌肉組織中表達的泛素系統(tǒng)靶標  ⁷¹

腦
的DUB：共濟失調(diào)-3L，Cezanne2，MYSM1，OTUB1，TRABID，UCHL1，USP3，USP6，USP9X，USP11，USP14，USP21，USP22，USP26，USP29，USP32，USP33，USP42，USP46，USP51，USP54 
E3連接酶：  CUL1 / Rbx1，  Cul1 / Rbx1 / Skp1，Cul3 / Rbx1，Cul5 / Rnf7，DCNL1，CHIP，  IDOL，ITCH，RNF8，RNF11，ZNRF2  ⁸

脊髓
DUB：AMSH

骨骼肌
DUB：CSN5，EIF3F，OTUB2，OTUD1，USP2，USP13，USP19，USP38，USP39，USP49，USP54 
E3里加斯：  IDOL，  ITCH，CHIP，  Cul5 / Rnf7，MURF1

泛素系統(tǒng)靶向神經(jīng)和肌肉疾病  ⁷¹

↓–下調(diào)，↑–過度表達，[] –變異

抑郁抑郁癥
：USP46

帕金森氏病
DUBs：UCHL1，USP25，USP40，Ataxin-3  ⁵³
E2共軛酶：Ube2A ⁸¹
E3天gas座：RNF11  ²¹，  Parkin  ²⁷

阿爾茨海默氏病
DUBs：USP14  ³⁸
E1激活酶：APP-BP1 / UBA3  ⁷³
E3里加斯：Cul1 / Rbx1  ¹⁵，  CHIP  ^3，5，Parkin  ²⁶

神經(jīng)退行性疾病
DUBs：Ataxin-3，  UCHL1  ⁴⁶
E2共軛酶：Ube2A ⁸¹，Ube2H ⁸³，Ube2K ⁸⁵
E3天gas座：RNF11 ²²，DCNL1  ²⁴，CHIP  ⁴

與腦相關(guān)的癌癥
DUB：↓Cezanne2，↓ UCHL1，↑ USP1，↑USP3，[ USP5 ]  ³²，↓USP11，[ USP15 ]  ³⁹
E3 Ligases：CHIP  ⁷

肌肉骨骼疾病和萎縮
E1激活酶：[ Ube1 ] ⁷²
E2結(jié)合酶：  Ube2H ⁸³
E3里加斯：↑  MuRF1 ⁹⁰
DUBs：  Ataxin-3，  Ataxin-3L，USP14  ⁴⁰，USP19  ⁴⁰
UBP：[ Optineurin ] ⁸⁰

腫瘤科

不受控制的細胞分裂是腫瘤的標志，細胞分裂失調(diào)，細胞凋亡和對生長因子的反應突顯了這一點。腫瘤的微環(huán)境可能顯示出細胞代謝改變和蛋白酶體活性增加。細胞失調(diào)的許多方面以及在腫瘤學中進行治療性干預的機會都涉及泛素級聯(lián)反應的各個方面，例如癌基因的調(diào)控和腫瘤抑制因子的轉(zhuǎn)換。

這并不是要詳盡列出目標和疾病的關(guān)聯(lián)，而是要重點介紹各種治療領(lǐng)域的新工作。遍在蛋白系統(tǒng)中還有其他目標可能會被添加到此列表中，以及已經(jīng)引用的目標物的進一步治療應用–為什么不讓我們知道您已經(jīng)看到或正在研究的關(guān)鍵遍在蛋白系統(tǒng)治療學協(xié)會，并幫助我們建立這一目標資源。在這里提交您的建議。

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遍在蛋白系統(tǒng)與腫瘤相關(guān)的靶標  ⁷¹

↓–下調(diào)，↑–過度表達，[] –變異

乳腺癌
DUBs：↑塞尚  ⁶⁵，[CSN6]，[EIF3H]，↑ OTUB2，↓ USP2，↑ USP14，USP11  ^62，63，[ USP15 ]，↓USP16，↓USP22，↑USP22，↓USP24，
↑ USP28  ⁴³， ↑USP32，USP35  ⁶⁴，↓USP44，↓USP46，↓USP47，↓USP53 
E2共軛酶：Ube2Q1 ⁸⁶，Ube2Q2 ⁸⁷
E3里加斯：WWP1  ¹⁷，SMURF1  ¹⁸，SMURF2  ¹⁸

宮頸癌
DUBs：↑USP17，UCHL3  ⁴⁸
E2結(jié)合酶：Ube2S ⁸⁸
E3連接酶：↑ BIRC2  ⁹

卵巢癌
DUB：↑ USP2，↑ USP14，↓ USP15，[ USP15 ]，[USP34]，↑ USP36  ⁴⁴，OTU1  ⁴⁹

肺（NSCLC）
DUB：↑CSN5，↑ JOSD1，↓ OTUD1，↓ USP1  ²⁸，↑ USP4，  USP8  ⁵⁸，↑ USP9x，↑USP17，↓ USP25  ⁴²，↓USP53，↑ UCHL1
E2結(jié)合酶：Ube2C ⁸²，Ube2C ⁸²，Ube2T ⁸⁹
E3 Ligases：RNF8  ¹⁶

肺（SCLC）
DUB：↑ USP4，↓  USP4

淋巴瘤
DUB：↓ A20，↓ JOSD1，↓ OTUD1，↓USP22，↓ USP28，↓USP34，↓ USP36，↓USP53，↓USPL1，[PRPF8]，[ USP9x ]，↑BRCC3，↑USP31

黑色素瘤
DUB：[BAP1]，↑CSN5，USP8  ⁵⁷，↑USP10，↑USP11，↑USP22，↑USP48 
E3里加斯：Cul1 / Rbx1  ⁶⁷，Cul1 / Skp1 / Rbx1  ⁶⁷

皮膚癌
的DUB：[ 共濟失調(diào)蛋白-3L ]，[Cezanne2]，[ CYLD ]  ⁴⁵，[USP17]，[MYSM1]，[PRPF8]，[ USP2 ]，[ USP4 ]，[ USP5 ]，[ USP6 ]，[ USP7 ] ，[ USP8 ]，[ USP9x ]，[USP9Y]，[USP13]，[ USP19 ]，[ USP25 ]，[USP26]，[ USP28 ]，[USP29]，[USP31]，[USP32]，[USP34]，[ [ USP36 ]，[USP37]，[USP42]，[USP44]，[USP47]，[USP48]，↓USP49，[USP51]，[USPL1]，[VCPIP1]

前列腺癌
DUB：  USP2  ³⁰

骨髓瘤
DUB：USP7  ³³
E3連接酶：[ CBL ] ⁷⁴ 
蛋白酶體（蛋白酶催化位點）^77，78

胰腺癌
DUB：USP9x  ³⁴

腦癌
的DUB：↓Cezanne2，↓ UCHL1，↑ USP1，↑USP3，↓USP11，[ USP15 ] 
E3連接酶：CHIP  ⁷

食道癌
DUB：↑ USP17， ↓ USP46

胃癌
DUB：↓ AMSH，↑ USP1

大腸癌
DUB：[ A20 ]，[ Ataxin-3L ]，[塞尚]，[Cezanne2]，[USP17]，[MYSM1]，[ OTUD3 ]，[OTUD4]，[ USP2 ]，[USP3]，[ USP4 ] ，[ USP5 ]，[ USP6 ]，[ USP7 ]，[ USP8 ]，[ USP9x ]，[USP9Y]，[USP11]，[USP13]，[USP16]，[ USP19 ]，[ USP21 ]，[ USP25 ]，[ [USP26]，[ USP28 ]，[USP29]，[USP31]，[USP32]，[USP33]，[ USP34 ]，[USP36]，[USP42]，[USP44]，[USP45]，[USP47]，[USP48] ，↓USP49，[USP51]，[USP54]，[USPL1]，[VCPIP1]

大腸癌
DUBs：↑ AMSH-LP，↓塞尚，↑EIF3H，↓MPND，↓ JOSD1，↓OTUD1，↑ OTUD6B，↑ OTUB2，↓ UCHL1，↑ UCHL1  ⁴⁷，↑ UCHL3，↓ USP2，USP9x  ³⁵，↑ USP14  ³⁷，↑USP17，↑USP22，↓USP53，↑USPL1 
E3連接酶：  RNF8

肝癌
DUB：[PRPF8]，↑ USP14  ³⁶，[ USP25 ]，[USP38]，[USP40] 
E3連接酶：SMURF1  ²⁰

尿路癌
DUBs：[ USP2 ]，[ USP4 ]，[ USP5 ]，[USP26]，[USP48]，[VCPIP1]

腎癌
DUBs：↑  AMSH-LP，[BAP1]，↓ UCHL1，↓ USP2，↓ USP5，↑ USP14，↑USP34，↓USP46 
E3里加斯：Cul3 / Rbx1  ¹³，Cul5 / Rnf7  ¹¹

膀胱癌
DUB：↑ OTUB1，↑ USP4，USP2  ²⁹
E3連接酶：Cul3 / Rbx1  ¹²

白血病
DUB：[BRCC3]，↓ USP1，↑USP11，↑USP13，↑USP46 
E3里加斯：TRIAD  ²³，[ CBL ] ^75，76，  Cul5 / Rnf7  ¹⁰

造血系統(tǒng)癌癥
DUB：[ USP9x ]

↓–下調(diào)，↑過表達，[] –變異